在复旦大学隶属眼耳鼻喉科医院的研已愿望门诊室里，一位医生在子细魔难每一个目的经助家庭基因后见告家长，孩子听力复原了。重燃治疗之门小小的耳聋房间里，瞬间响起感动的往事网哭声，一个家庭的迷信愿望重新被扑灭。

这一幕爆发在2023年年初，新钻掀开场景中的研已愿望医生正是该院主任医师舒易来。采访那天，经助家庭基因他适才停止门诊，重燃治疗之门身上还衣着白大褂，耳聋正如给患者魔难时的往事网模样。

克日，迷信一项由舒易来团队领衔的新钻掀开临床钻研在《柳叶刀》宣告，这是全天下第一个取患上疗效的耳聋基因治疗临床试验，也是该规模当初成零星的、病例数至多、随访光阴最长的临床试验，被誉为“听觉医学规模里程碑式的使命”。

宣告会时家族代表给钻研团队送花以及锦旗，前排左四为舒易来。图片由受访者提供（下同）

5名失聪患儿第一次听到声音

2022年10月19日到2023年7月9日时期，共425名受试者接受筛选。最后，有6名OTOF基因（表白耳畸卵白）缺陷的残缺耳聋患儿接受了基因治疗。

团队经由耳部微创的方式，将药物一次注射到患者内耳，其中低剂量组（9×10¹¹ vg）1名，高剂量组（1.5×10¹² vg）5名。受试者平均年纪为4.1岁，随访光阴均满26周。其中5名患儿在接受治疗后听力以及语言功能患上到清晰复原。

2023年10月，舒易来在第30届欧洲基因以及细胞治疗学会年会第一次向全天下同行宣告了这一数据，引起“惊动”，会后妨碍了持久的冷落品评辩说。这也是全天下首个耳聋基因治疗的临床数据正式宣告。

2022年首例手术室治疗

冷清的迷信数字眼前，是一个个紧张的故事。

患者中有一个3岁的孩子，生来对于放鞭炮、打雷等声音都不任何反映，不会讲话。“为甚么会爆发在我孩子身上。”他的妈妈一度颇为悲不雅。患上悉这项临床试验时，尽管并不残缺信托只运用大批的药就能失效，他们仍是带着孩子退出了。

治疗后3周摆布，在怙恃的呼叫下，睡着的孩子猛然醒了。是否可能听到声音了？家人们一再试验。

第周围，一家人怀着感动又忐忑的情绪去医院复查，当魔难服从判断孩子被治愈了，合家人都禁不住眼泛泪光，“这是咱们最欢喜的光阴，这至关于是给了咱们孩子新的性命”。

舒易来门诊随访第4例患儿

另一个孩子在1岁多的时候确诊患了后先天耳聋，自此之后，家中再无欢声笑语。为了给孩子看病，家人返回多地寻医问药，孩子的妈妈每一每一告假。治疗停止后，她的向导开顽笑：“你家孩子如今好好的，连手术的疤痕都不，干嘛还要告假。”

“咱们问她，有无甚么想对于孩子讲的。”舒易往返忆，“她说第一是愿望孩子确定要清晰感德；第二愿望孩子能知道，在他很小的时候蒙受了这样一段磨难，可是有良多人不断在自动辅助他。”

舒易来深知耳聋不光影响了孩子一生，也对于家庭组成为了不可消逝的创伤。孩子纯挚的笑、家人期盼的眼神，是驱动他在耳聋治疗规模“做些甚么”的最大能源。

“况且，假如顶尖大学的隶属医院都不做临床钻研，不做科研以及临床转化，谁去做呢？”他夸张。

全天下20%的人存在听力下场

耳聋是一种罕有的听力拦阻，全天下20%的人存在听力下场，约4.7亿人患了致残性听力损失（中度及以上）。

耳聋的病因搜罗遗传因素以及情景因素，当初临床上主要关注随着器官老化而听力受损的老人以及一降生就患了耳聋的孩子。

随着基因测序技术的不断睁开，迷信家们逐渐发现，后先天的耳聋每一每一由基因突变组成。据清晰，我国每一年新生约3万聋儿，其中60%与遗传因素相关，迄今已经发现150余个相关基因，但尚未可用于治疗遗传性耳聋的药物。

基因编纂等技术的泛起以及睁开，为遗传性耳聋治疗提供了新思绪。在该规模，基因治疗主要分为基因置换以及基因编纂两种方式。

基因置换又称为基因抵偿，艰深运用于隐性遗传的治疗中，即缺甚么基因就填补甚么；针对于显性遗传，则正在探究运用CRISPR-Cas基因编纂零星妨碍特异性的基因敲除了以及碱基编纂等措施。

其中，常染色体隐性遗传性耳聋9（DFNB9）由OTOF基因突变导致，此类患者占遗传性耳聋的2%～8%。在我国婴幼儿听神经病的人群中，因OTOF基因突变致聋的发病率更是高达41%。

散漫多方相助、历经多年的探究，舒易来团队研收回了针对于OTOF基因突变的耳聋基因治疗药物AAV1-hOTOF，并自主立异开拓出精准、微创的耳部递送道路以及装备。经由将个别的人源OTOF编码序列导入患者内耳感触声音的毛细胞，使毛细胞可能表白个别功能的耳畸卵白，从根基上改善儿童患者听力。

治疗后团队在手术室合影

跨时期的技术

良多人不知道，舒易来是国内上最先将基因编纂技术运用于耳聋治疗规模的迷信家之一。

2007年，舒易来成为复旦大学隶属眼耳鼻喉科医院的一位钻研生，师从中国迷信院院士王正敏。2010年，在导师以及现任耳鼻喉科钻研院院长、科主任李华伟推选下，舒易来返回哈佛大学麻省眼耳鼻喉医院，在该院教授陈正一的课题组不断睁开耳聋治疗钻研。“哈佛大学是基因编纂的三个缘起地之一，我患上以打仗当时天下上最前沿的迷信技术。咱们是站在凡人的肩膀上，特意感德三位恩师的哺育以及反对于。”舒易来说。

舒易来至今记患上，在2012年，CRISPR-Cas9基因编纂技术适才被发现的时候，他以及多少位同仁机关睁开了一场对于基因编纂的专场讲座。

“课堂可能容纳两三百人，当天全坐满了，尚有良多多少多人在走廊上、在窗户概况听。” 舒易来当时便意见到，基因编纂将是一个跨时期的技术。

而后他以及陈正一提及讲座的盛况。陈正一以及美国迷信院院士、哈佛大学教授刘如谦（David Liu）一拍即合，开始了将CRISPR-Cas9零星运用于耳聋治疗的相助。

舒易来负责这项钻研的体内试验，前期做了良多探究性的使命，也履历了一再的失败。有天破晓11点多的时候，舒易来终于审核到CRISPR-Cas9在内耳中的编纂。“当时真的好欢喜，我第一光阴给两位教授发了邮件，他们即将在清晨就回覆我了，很感动于两位教师对于迷信的酷爱以及辛勤。”

该下场在2014年宣告于《做作—生物技术》，是CRISPR-Cas9基因编纂技术在听觉规模中的初次钻研，也让舒易来看到了基因编纂技术在遗传性耳聋治疗规模中的后劲。

2014年，回到复旦大学隶属眼耳鼻喉科医院后，舒易来在学校、医院以及科室反对于下，在复旦大学建树了先进的耳聋基因治疗平台，不断睁开基因编纂在耳聋防治上的前沿探究，并增长钻研下场走向临床转化。

掀开了耳聋基因治疗这扇大门

宣告在《柳叶刀》上的这项钻研，是舒易来多年深耕的妨碍之一。前期在小鼠模子以及非人灵长类植物模子中验证了AAV1-hOTOF药物的相关清静性以及实用性后，钻研团队恳求了临床试验。

这项钻研面临着多少大挑战。

首先是递送零星的构建。腺相关病毒（AAV）是当初最罕用的基因治疗递送载体，但OTOF基因逾越了单个AAV的装载容量。团队最终抉择将OTOF基因拆分成两部份，分说包装到两个AAV载体中，再注射到患者耳蜗中。进入细胞后，两部份DNA经由重组拼接为残缺的OTOF基因发挥熏染。

“打个好比，一辆车搬不动它，需要两辆车一起搬，药物注射入人体后，两辆车再并吞起来。”舒易来声名。

事实上，前期判断重组的方式也履历了一番挫折。片断事实从哪里拆开？进入体内若何重组？重组后若何坚持较高的功能？经由一再的探究，最终才找到适宜的重组方式。除了此之外，团队还立异性地研收回卵白水平的重组，实现更高效地更正听力。

给药则是另一个下场。

耳蜗位置深、细胞种类多，且周围都是骨头，若何微创将基因治疗药物注射进人类的内耳，国内上并无先例，前期植物模子中的注射履历也无奈残缺照搬到人体上。

“咱们散漫耳内镜，特意开拓出了一套精准、微创的耳部递送道路以及装备，小到一根注射针的弯黑白度，都经由了一再的试探。”舒易来见告《中国迷信报》，“由于我是临床医生，就运用使命日破晓以及周末的光阴，以及学生一起在剖解实训室不断调试配置装备部署的参数，忙到清晨是常态，如今还感动于团队中年迈人的自动与顽强。”

舒易来以及学生研发的场景

最后，从试验室惠临床，需要妨碍系列评估，这也是一大挑战。

团队抉择同基因治疗公司妨碍相助，借助企业在药物开拓上的履历，双方扬长避短、强强散漫，配合买通了基因治疗药物研发、财富化妄想、工艺破费、清静评估等通路，也同时建树了产学研睁开的新方式。

“咱们把耳聋基因治疗规模这扇新措施的大门掀开了。”舒易来展现，“后续更多耳聋基因、更多其余顺应症，都可能参考这个措施妨碍药物研发以及临床治疗。”

闻声，还不够

这项钻研当初最长的随访光阴已经达1年以上，患儿已经可能妨碍同样艰深对于话。

实际上，“将随访光阴相对于仍较短的孩子纳入思考，咱们一共已经治疗了11个孩子，搜罗一个10岁的孩子也复原了听力。”舒易来介绍，“但逾越6岁的孩子治愈后很难再学会语言了。”

6岁之后儿童学习语言的能耐开始消退，一旦错过学习语言的黄金期，就很难学会语言。可是对于这些大儿童，让他们听到，依然可能辅助他们识别声音、接管信号、识别一些如道路上车辆的危害等。

除了定期随访，舒易来以及共事们也在自动让孩子们接受精采的语言磨炼。

首批接受基因治疗的孩子中，有些是家里条件比力难题的，一旦回抵他乡，很难再有机缘接受零星性的语言痊愈磨炼。团队分割了上海市残联、上海市聋康中间，他们特意建树了辅助专项，孩子在他们的帮部放学习语言磨炼，再由慈善机关辅助处置住宿的下场。

“好比前面提到的3岁的孩子，如今已经可能叫爸爸妈妈，也能说我爱妈妈、我爱爸爸了。”

已经有的临床妨碍让舒易来倍感高昂，但距离更多后先天耳聋患者受益，尚有很长的路要走。

他坦陈基因治疗药物技术含量高，研发之路光阴长、老本高，愿望能有更多措施鼓舞迷信界、医学界以及财富界的协同立异以及科技下场转化。

除了进一步简化药物递送措施，让药物能更易于推广外，舒易来以及共事们也在自动增长将基因治疗纳入医保。“社会睁开到确定水平，对于弱势群体的辅助越多，剖析社会的横蛮水平越高。”

基因治疗药物每一每一是处置医学上的疑难杂症、严正疾病。他期待后续对于遗传性疾病的诊治钻研能患上到越来越多社会上的关注以及反对于，让更多钻研下场走出试验室，真正造福于患者。

参考链接：

https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)02874-X